Médicaments de thérapie innovante
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Les thérapies cellulaires et géniques poursuivent leur ascension fulgurante ces dernières années et promettent de traiter des maladies rares pour lesquelles il reste d’importants besoins médicaux non satisfaits. Les avancées cliniques récentes comprennent la première preuve de concept d’une thérapie d’édition du génome in vivo, la preuve que les thérapies cellulaires CAR-T peuvent être utilisées plus tôt dans le traitement, ainsi que des résultats encourageants dans le traitement de maladies polygéniques et complexes. Dans cette section, les experts de Cevidra présentent les principales caractéristiques de ces nouveaux médicaments, appelés médicaments de thérapie innovante (ATMP).
Que sont les ATMP ?
Réglementation française et européenne
Depuis 2007 et la directive n°1394/2007, les médicaments de thérapie innovante sont considérés comme une classe spécifique de médicaments en Europe. En effet, certains produits, initialement considérés par les textes français comme des « préparations de thérapie cellulaire » ou des « préparations de thérapie génique » ont changé de statut pour devenir des « médicaments de thérapie innovante ».
Ce changement de statut a eu un impact sur la réglementation à plusieurs niveaux, tant pour les produits eux-mêmes que pour les autorisations que doivent obtenir les établissements souhaitant les produire. Cela est dû notamment à l’évolution des normes et références de fabrication, qui passent des bonnes pratiques tissulaires/cellulaires aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) applicables aux médicaments.
Par ailleurs, leur distribution en France dans le cadre d’essais cliniques, compte tenu du monopole pharmaceutique (L4211-1 Partie IV Livre 2 du Code de la Santé Publique), est désormais exclusivement assurée par les pharmacies à usage intérieur des centres de santé (PUI).
Les médicaments de thérapie innovante étant couverts par le règlement européen 1394/2007 et la directive 2001/83/CE (relative aux médicaments à usage humain), leur mise sur le marché est gérée au niveau européen. Selon les lignes directrices de l’Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM) et de l’Agence européenne du médicament (EMA), un médicament est considéré comme une thérapie innovante s’il subit des modifications substantielles et/ou si sa fonction essentielle n’est pas la même chez le donneur et le receveur.
Une modification est considérée comme substantielle si elle entraîne « un changement des propriétés biologiques initiales des cellules ou des tissus », conformément à l’annexe I de la directive 2001/83/CE.
Voici quelques exemples de modifications substantielles :
Il convient de noter qu’une succession de modifications, dont chacune est non substantielle, peut conduire à un processus qui modifie les propriétés des cellules/tissus et constitue finalement une modification substantielle.
D’une part, les objectifs de cette nouvelle législation sont de garantir l’accès au marché à tous les États membres de l’Union européenne (UE) par le biais d’une procédure d’AMM centralisée, puisque les AMM accordées par la Commission européenne sont alors contraignantes dans tous les pays de l’UE.
D’autre part, l’objectif est de renforcer la qualité et la sécurité de ces nouveaux produits sur la base de référentiels adaptés et applicables dans toute l’UE avec des obligations de traçabilité, c’est-à-dire de suivi de la sécurité et de l’efficacité une fois le produit mis sur le marché́, c’est-à-dire de pharmacovigilance.
Enfin, cette nouvelle législation vise à améliorer l « évaluation de ces produits innovants via un “Comité pour les thérapies innovantes” au sein de l’EMA, qui assure l » évaluation scientifique dans tous les domaines couverts par ces produits (bio-ingénierie, biologie cellulaire et moléculaire, etc…).
Classification ATMP
Selon la classification de l’EMA, les ATMP sont actuellement divisés en 4 sous-catégories :
| Thérapie | Définition et commentaires |
|---|---|
| Médicament de thérapie innovante (MTI) |
– un médicament de thérapie génique est défini à l’annexe I, partie IV, de la directive 2001/83/CE, – un médicament de thérapie cellulaire somatique est défini à l’annexe I, partie IV, de la directive 2001/83/CE, – un médicament issu de l’ingénierie tissulaire et cellulaire est défini à l’article 2, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) n° 1394/2007 |
| Médicaments issus de l’ingénierie tissulaire et cellulaire (TEP) |
(a) le médicament issu de l’ingénierie tissulaire et cellulaire (MIT) a) contient des cellules ou des tissus modifiés ou est constitué de cellules ou de tissus modifiés ; et (b) est présenté comme ayant des propriétés ou est utilisé ou administré à l’homme dans le but de régénérer, réparer ou remplacer des tissus humains. |
| Médicament de thérapie cellulaire somatique (sCTMP) |
(a) contient ou est constitué de cellules ou de tissus ayant fait l’objet de manipulations importantes telles que les caractéristiques biologiques, les fonctions physiologiques ou les propriétés structurelles correspondant à l’usage clinique prévu ont été modifiées, ou de cellules ou de tissus qui ne sont pas destinés à exercer la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et chez le donneur ; (b) est présenté comme ayant des propriétés ou est utilisé ou administré à des êtres humains dans le but de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie par l’action pharmacologique, immunologique ou métabolique de ses cellules ou tissus. |
| Médicament de thérapie génique (GTMP) |
(a) il contient une substance active qui contient ou consiste en un acide nucléique recombinant utilisé ou administré à des êtres humains en vue de réguler, réparer, remplacer, ajouter ou supprimer une séquence génétique ; (b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique est directement lié à la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou au produit de l’expression génétique de cette séquence. |
| Médicament combiné de thérapie innovante (Combined ATMP) |
(a) doit incorporer, en tant que partie intégrante du produit, un ou plusieurs dispositifs médicaux au sens de l’article 1er , paragraphe 2, point a), de la directive 93/42/CEE ou un ou plusieurs dispositifs médicaux implantables actifs au sens de l’article 1er , paragraphe 2, point c), de la directive 90/385/CEE, et (b) sa partie cellulaire ou tissulaire doit contenir des cellules ou des tissus viables ; ou (c) sa partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus non viables doit être capable d’agir sur le corps humain avec une action qui peut être considérée comme primaire par rapport à celle des dispositifs concernés. |
Technologie ATMPs
Les innovations biotechnologiques se reflètent largement dans le paysage des essais cliniques et des médicaments antirétroviraux actuellement sur le marché.
Nous pouvons donc résumer les ATMP comme étant l’utilisation de :
Les spécificités des essais cliniques ATMP
Les médicaments chimiques et les petites molécules (anticorps) suivent généralement le processus traditionnel d’essais cliniques en trois phases. Ce processus commence par des essais à petite échelle testant une gamme de doses sur des volontaires sains afin d’établir la dose la plus élevée tolérée (phase I), avant de passer à des études d’efficacité précoce pour tester et optimiser la relation dose-effet (phase II) et enfin à des essais conçus pour confirmer et caractériser pleinement l’efficacité du produit (phase III). Les essais de phase III constituent la base de l’analyse coût-efficacité et de l’autorisation de mise sur le marché qui s’ensuit, mais les données des phases II et I peuvent être incluses.
Les thérapies cellulaires et géniques ne s’inscrivent pas parfaitement dans ce cadre, et de nouveaux protocoles de développement clinique sont souvent nécessaires. En raison de la possibilité d’une persistance à long terme des thérapies cellulaires et géniques et des toxicités qui y sont liées, leur profil de risque en phase I rend les essais sur des volontaires sains injustifiables. Les premiers essais cliniques sont donc généralement menés sur une sous-population de patients malades similaire à celle du marché cible, et les essais incluent souvent l’efficacité comme critère d’évaluation secondaire, ce qui aboutit à une classification en phase I/II.
La diversité des thérapies innovantes signifie qu’il n’existe pas d’approche unique. Cette remise en cause de la programmation traditionnelle des essais complique le processus de développement clinique et oblige les fabricants de médicaments de synthèse à collaborer avec les organismes de réglementation pour ratifier leur logique de développement clinique et concevoir des essais cliniques pertinents et validés.
La rareté de la maladie, le degré de bénéfice attendu et le profil de sécurité prévu affecteront le nombre de participants et d’autres aspects de la conception de chaque essai. Alors que les médicaments à petites molécules recrutent couramment des centaines de patients dans de multiples essais de toutes les phases avant qu’une demande d’autorisation de mise sur le marché ne soit soumise, les ATMP sont des thérapies de marché plus restreint. Par exemple, le Glybera® (une thérapie génique ayant le statut de médicament orphelin) a été approuvé après deux essais cliniques totalisant seulement 19 sujets (plus un essai rétrospectif sur 17 des sujets précédents).
La logistique des ATMP
Le transport et la logistique peuvent être des étapes à haut risque dans le circuit ATMP. Les thérapies autologues doivent être suivies tout au long de la chaîne d’approvisionnement circulaire, et les produits à base de cellules peuvent avoir une durée de conservation courte. Le stockage et la manipulation de ces médicaments dans l’azote liquide à -196°C nécessitent une formation approfondie et une analyse des risques.
Cevidra a la capacité de coordonner la logistique spécifique des ATMP dans les hôpitaux et cliniques français afin de répondre le plus rapidement possible aux demandes médicales.
Stratégie de fixation des prix et de remboursement des médicaments anti-tabac
Dans le cadre du développement d’un médicament, la stratégie de fixation des prix sera toujours principalement liée au prix que le marché juge acceptable. Ce prix est déterminé par divers facteurs tels que les produits concurrents, la taille du marché et, surtout, le bénéfice pour le patient.
La complexité de la fixation du prix des ATMP est principalement due à l’absence de comparaison de leur efficacité clinique, car ces thérapies innovantes ciblent principalement des maladies pour lesquelles il n’existe pas d’alternative thérapeutique.
C’est pourquoi Cevidra, avec l’aide de ses experts internes entourés de KOLs en France, propose une évaluation médico-économique précise des technologies et du coût des soins (directs et indirects), afin de construire la meilleure stratégie de prix et de remboursement.
En effet, les médicaments à prix élevé tels que les thérapies géniques « curatives » peuvent être inabordables pour les organismes de remboursement, même s’ils sont jugés rentables. Cependant, le prix n’est pas le seul obstacle à l’accès au marché pour les médicaments de synthèse – la facilité d’utilisation et les perturbations de la chaîne d’approvisionnement peuvent avoir une incidence sur leur succès.
Cevidra, en tant qu’exploitant, offre une vision et des services intégrés pour une commercialisation réussie des médicaments de synthèse sur le marché français.
Les 5 principaux défis à relever pour la vente des médicaments de synthèse (ATMP)
Le faible nombre de patients dans les essais cliniques
Par rapport aux médicaments chimiques, le faible nombre de patients est un défi majeur dans le développement des ATMP, avec une évaluation statistique restreinte de l’efficacité en phases II et III. La rédaction du protocole d’utilisation thérapeutique, incluant la stratégie des critères d’inclusion et de suivi des patients, est donc un élément crucial.
Logistique
Le stockage et le transport des produits sont des points clés pour la réussite du déploiement des ATMP. Pour les thérapies cellulaires, ces conditions risquent de fausser la viabilité et donc l’efficacité du médicament. L’ensemble de la chaîne d’approvisionnement doit être contrôlé en temps réel, de la collecte à l’injection.
Négociation des prix et des remboursements
L’évolution du paradigme économique des médicaments antirétroviraux vers des thérapies à administration unique impose la mise en place d’une analyse médico-économique fine. De la gestion de la maladie et des effets secondaires à la collecte de données réelles auprès des patients, rien ne doit être laissé au hasard.
Un paysage réglementaire complexe et en constante évolution
La mise sur le marché d’un ATMP est semée d’embûches en termes de réglementation de la matière première d’origine biologique, de réglementation BPF/GMP, de complexité du processus d’autorisation de l’EMA et de spécificités de chaque pays.
Certification QP
La stratégie de libération des ATMP est unique en raison de la courte durée de conservation de ces produits. Pour justifier la libération sans disposer des résultats complets des tests, il est nécessaire que le responsable de la qualité ait une expérience significative dans la fabrication et la libération des ATMP.